Патогенетические аспекты саркопенического ожирения

Как было указано выше, наблюдаемое с возрастом снижение мышечной массы, силы и физической активности приводят к набору массы тела преимущественно в форме висцерального абдоминального жира. Накопление жировой ткани и/или наличие в избыточном количестве макрофагов, инфильтрирующих адипоциты, сопровождается повышением секреции провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) 1, ИЛ-6 и фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α). Кроме того, жировая ткань продуцирует провоспалительные адипокины, за счет которых опосредуется эффект липотоксичности в отношении клеток скелетной мускулатуры, что вносит существенный вклад в патофизиологию саркопении [3, 4]. Кроме того, относительно недавно было показано, что рутинный клинический биомаркер воспаления — С-реактивный белок (СРБ) — также ассоциируется с саркопенией и саркопеническим ожирением. СРБ, будучи острофазовым белком, синтезируется в печени в ответ на действие провоспалительных цитокинов. C. Park и соавт. [5] наблюдали повышение уровня высокочувствительного СРБ у больных с саркопеническим ожирением. M. Schrager и соавт. [6] на большой выборке пожилых пациентов показали, что наличие центрального ожирения положительно коррелирует с выраженностью системного воспаления и отрицательно — с силой мышц. Результаты этих исследований подчеркивают возможную роль провоспалительных цитокинов, секретируемых метаболически активными адипоцитами, в механизме развития и прогрессирования саркопенического ожирения. Более того, наблюдаемое в процессе старения перераспределение жировой ткани из подкожной жировой клетчатки в висцеральные депо параллельно с атрофией скелетной мускулатуры приводит к дисбалансу провоспалительных цитокинов и противовоспалительных миокинов. Этот неблагоприятный профиль адипокины/цитокины представляет собой общий механизм развития саркопении, ожирения и «иммунного» старения у пожилых [7]. Кроме того, существует гипотеза, согласно которой инфильтрация скелетных мышц жировой тканью ассоциируется с более выраженным воспалением по сравнению с мышечной тканью без таковой инфильтрации, таким образом осуществляется важная патогенетическая связь между увеличением жировой массы, накоплением триглицеридов в мышцах и воспалением. Наблюдаемое с возрастом увеличение уровня лептина может сопровождаться развитием лептинорезистентности и уменьшением окисления жирных кислот, что вносит вклад в эктопическое депонирование жира наряду с другими тканями и в скелетные мышцы, приводя к их атрофии [8]. Были описаны и другие нарушения, такие как дисфункция митохондрий, окислительный стресс и нарушение функции стволовых клеток в мышцах [9]. 

Важно отметить, что на сегодняшний день имеется ограниченное число исследований, в которых была бы показана специфическая роль накопления периферического подкожного жира в патогенезе саркопенического ожирения [10]. По результатам одного из исследований предполагалось, что у пациентов с избыточным накоплением периферического жира, особенно на уровне нижних конечностей, снижается риск сердечно-сосудистой смертности. Защитный эффект большой окружности бедер может объясняться высокой концентрацией адипонектина, известного своими противовоспалительными свойствами, а также низким уровнем липолиза в области бедер и ягодиц [11]. В частности, адипонектин ингибирует воспаление путем блокирования активации транскрипционного фактора NF-κB (nuclear factor-κB) в макрофагах и снижения выработки цитокинов, включая ФНО-α и ИЛ-6. Имеются данные, свидетельствующие, что подкожному жиру отводится ключевая роль в модулировании периферической инсулинорезистентности путем регулирования накопления висцерального жира [12]. 

«Парадокс ожирения»: подкожный жир как главная причина

Индекс массы тела (ИМТ) является наиболее часто используемым показателем для классификации избыточной массы тела и ожирения, определяемых Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как ИМТ≥25 и ≥30 кг/м²соответственно. Высокий ИМТ связан с повышенной смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и некоторых видов рака, при этом связь между ИМТ и смертностью от всех причин у пациентов старших возрастных групп остается не определенной [13, 14]. I. Janssen и A. Mark [15] по результатам систематического обзора, включающего исследования с участием пожилых лиц в возрасте 65 лет и старше, сделали вывод, что ИМТ в диапазоне избыточной массы тела не связан со статистически значимым повышением риска смертности, тогда как ИМТ, соответствовавший ожирению, ассоциирован с умеренным увеличением риска смертности. Другое исследование, в котором саркопеническое ожирение определялось путем оценки скелетных мышц голени и ИМТ, показало, что саркопеническое ожирение не связано со значимо более высоким риском смертности среди пожилых лиц [16]. Аналогично, результаты систематического обзора и метаанализа, проведенного K. Flegal и соавт. [17], выявили значительное снижение смертности от всех причин у пожилых людей с избыточной массой тела. Однако эти результаты были поставлены под сомнение, поскольку в их основе лежал ИМТ, но не учитывалось ни наличие висцерального жира, ни распределение жировой ткани. Было предложено несколько объяснений парадоксальной связи ИМТ и смертности у пожилых. Наиболее вероятное объяснение состоит в том, что ИМТ не является точным показателем ожирения, поскольку при его использовании не учитываются раздельно масса жира и безжировая масса [18, 19]. 

В свете растущих доказательств того, что пожилые пациенты с несколькими хроническими заболеваниями и повышенным ИМТ имеют более благоприятный прогноз по сравнению с больными с нормальной или низкой массой тела (явление, известное как «парадокс ожирения»), становится важным определение положительных и отрицательных аспектов ожирения в пожилом возрасте, особенно в отношении саркопенического ожирения. Связанное с возрастом снижение функции и массы скелетных мышц (саркопения), как известно, оказывает глубокое негативное влияние на качество жизни, связанное со здоровьем. Это означает, что ожирение в пожилом возрасте, ассоциированное с саркопенией, не защищает от смертности по причине хронических заболеваний. Несколько исследований показывают, что низкая мышечная функция и масса могут быть связаны с более высокой смертностью у пациентов с ожирением и хроническими заболеваниями [9]. 

Тем не менее «парадокс ожирения» часто наблюдается у пожилых больных с избыточной массой тела или ожирением, у которых имеет место ишемическая болезнь сердца (ИБС) или сердечная недостаточность. Действительно, в ряде перекрестных исследований было установлено, что больные, страдающие ожирением без признаков саркопении, имеют более высокий сердечно-сосудистый риск по сравнению с пациентами с саркопеническим ожирением [20]. В метаанализе исследований с участием более 250 000 пациентов A. Romero-Corral и соавт. показали, что больные ИБС с избыточной массой тела или ожирением имеют более низкий риск общей и сердечно-сосудистой смертности по сравнению с больными ИБС с низкой или нормальной массой тела [21]. 

Влияние состава тела на наличие «парадокса ожирения»

Влияние состава тела на «парадокс ожирения» является спорным. В исследовании E. Hong и соавт. [22] как ИМТ, так и площадь висцерального жира были обратно пропорционально связаны со смертностью от всех причин в течение периода наблюдения до 6 лет в выборке пожилых жителей Южной Кореи. Кроме того, ИМТ и площадь висцерального жира имели U-образную связь с показателями смертности у женщин. При этом общая масса жира не была связана со смертностью. Эти данные подтверждают результаты предыдущих исследований, свидетельствующих о наличии «парадокса ожирения» в отношении ИМТ и смертности: более высокий ИМТ был тесно связан с более низкой смертностью [23]. Общеизвестно, что у худых людей по сравнению с лицами с ожирением в периоды голодания большая доля энергии вырабатывается в результате окисления белка. Более того, несмотря на тот факт, что у людей с ожирением масса жира больше, чем у худых, при длительном голодании они имеют тенденцию терять мышечный компонент (т.е. тощую массу) медленнее по сравнению с худыми. Описанные преимущества контингента лиц, страдающих ожирением, могут быть результатом действия характерных для ожирения аспектов, включая избыточные запасы жира, гормоны (инсулин, лептин и эстроген) и противовоспалительные адипокины. Кроме того, тот факт, что количество накопленного висцерального жира уменьшается с возрастом, в дополнение к накоплению запасов подкожного жира, может быть причиной обратной зависимости между ИМТ и смертностью [24]. 

Клинические последствия саркопенического ожирения

Смертность. Существует лишь несколько исследований, посвященных изучению связи между саркопеническим ожирением различных фенотипов и риском общей смертности среди пожилых. Так, в исследовании S. Wannamethee и соавт. [25] в качестве маркера мышечной массы была использована окружность средней трети плеча (ОСП). Авторы сообщили, что у пожилых мужчин с высоким значением окружности талии (более 102 см) и низким значением ОСП наблюдалось 55% увеличение риска смерти по сравнению с пациентами без саркопении и без ожирения в течение 6-летнего периода наблюдения. В другом проспективном исследовании, проведенном J. Batsis и соавт., отмечались аналогичные результаты у женщин с саркопенией, страдающих ожирением. Авторы оценивали массу жира и скелетных мышц с помощью БИА и пришли к выводу, что пожилые женщины с саркопенией имеют повышенный риск смертности от всех причин, независимо от ожирения [26]. В исследовании New Mexico Aging Process Study с участием 451 пожилого пациента в возрасте 60 лет и старше, наблюдавшихся в течение 8 лет, было установлено, что распространенность метаболического синдрома была самой высокой среди пациентов с ожирением без саркопении (37,5%) по сравнению с больными с саркопеническим ожирением (19,2%) [27]. Кроме того, в метаанализе A. Sharma и соавт. [28], которые исследовали взаимосвязь между ИМТ и смертностью от всех причин, смертностью от ССЗ и риском госпитализации по поводу сердечной недостаточности, было показано, что риск смертности от ССЗ и госпитализации по поводу сердечной недостаточности был наименьшим у пациентов с избыточной массой тела и самым высоким у больных с низкой массой тела. По данным другого метаанализа, включающего 9 наблюдательных исследований с участием 28 209 пациентов с хронической сердечной недостаточностью, A. Oreopoulos и соавт. выявили, что у пациентов с избыточной массой тела или ожирением имела место более низкая сердечно-сосудистая и общая смертность по сравнению с больными с нормальным ИМТ [29]. Кроме того, «парадокс ожирения» был подтвержден при наблюдении пациентов после операций на сердце, в котором сообщалось о защитном эффекте ожирения с точки зрения выживаемости в условиях стационара [30]. Защитные эффекты избыточной массы тела и ожирения отмечаются и при других заболеваниях, таких как артериальная гипертензия (АГ), инсульт, фибрилляция предсердий [31—33]. В перекрестном исследовании пожилых жителей Тайваня, в котором наличие саркопении и ожирения оценивали с использованием БИА, пациенты с саркопенией и ожирением имели самый высокий риск метаболического синдрома, с 11-кратным его увеличением по сравнению с группами больных только с саркопенией или только с ожирением [34]. Аналогично, в перекрестном исследовании National Health and Nutrition Examination Survey III с участием 14 299 пациентов, P. Srikanthan и соавт. установили, что лица с саркопенией, страдающие ожирением, имели самый высокий риск развития инсулинорезистентности и нарушения углеводного обмена [35]. Кроме того, в недавнем исследовании Y. Ji и соавт. [36] пациенты с сепсисом были разделены на четыре группы в зависимости от наличия или отсутствия саркопении или висцерального ожирения. Результаты исследования показали, что только саркопеническое ожирение было связано с повышенным риском 30-дневной смертности. 

Сердечно-сосудистые заболевания. В настоящее время достоверно показан вклад маркеров воспаления в развитие и прогрессирование таких классических факторов риска ССЗ, как ожирение и АГ. Получены убедительные доказательства значимой роли ИЛ-6, СРБ, гомоцистеина и ряда других цитокинов [37]. Сообщения о связи системного воспаления с риском ССЗ при саркопеническом ожирении немногочисленны и противоречивы. Так, M. Cesari и соавт. [38] в исследовании, включавшем 286 пожилых пациентов в возрасте 55 лет и старше с высоким риском ССЗ, не обнаружили связи ожирения и саркопении с уровнями СРБ, ИЛ-6 и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. Тем не менее T. Fukuda и соавт. [39] в исследовании с участием 716 человек выявили, что саркопеническое ожирение, определяемое при помощи ДРА, было в значительной степени связано с ССЗ при висцеральном фенотипе ожирения. 

Сахарный диабет. Взаимосвязь между саркопеническим ожирением, сахарным диабетом 2-го типа (СД2) и метаболическим синдромом изучалась в нескольких когортных исследованиях. По данным V. Messier и соавт. [40], женщины в постменопаузе с саркопеническим ожирением имеют благоприятный метаболический профиль по сравнению с женщинами, страдающими ожирением без саркопении. Похожие результаты продемонстрировали R. Baumgartner и соавт., показавшие более высокую распространенность СД2 в группе пациентов с несаркопеническим ожирением и самую низкую — в группе больных с саркопенией без ожирения [27]. Тем не менее имеются результаты недавнего метаанализа 11 исследований, где установлено, что саркопеническое ожирение повышает риск развития СД2 на 38% по сравнению с одной только саркопенией или ожирением [41]. Однако следует соблюдать осторожность при интерпретации данных результатов из-за отсутствия подробной информации о причинно-следственных связях между этими состояниями, а дизайн перекрестного исследования указывает только на простые ассоциации между саркопеническим ожирением и СД2. 

Рак. В нескольких систематических обзорах проведен анализ связи саркопенического ожирения с неблагоприятными клиническими исходами у пациентов с разными видами рака. Так, I. Carneiro и соавт. [42] провели метаанализ, включавший 14 исследований, связывающих саркопеническое ожирение с неблагоприятными клиническими исходами у онкологических больных, а именно с увеличением хирургических осложнений. A. Kobayashi и соавт. [43] по результатам исследования сделали вывод о том, что снижение количества скелетных мышц и избыток висцеральной жировой ткани тесно связаны с неблагоприятным прогнозом у пациентов после оперативного лечения метастатического поражения печени при колоректальном раке. В метаанализе 11 когортных исследований продемонстрирована связь саркопенического ожирения с клиническими исходами у пациентов с раком поджелудочной железы. Так, риск смерти был в 1,4 раза выше у пациентов с саркопенией и в 2 раза увеличивался при саркопеническом ожирении [44]. Результаты исследования W. Chen и соавт. [45] продемонстрировали влияние саркопении и висцерального ожирения на результаты хирургического лечения колоректального рака и увеличение риска послеоперационных осложнений. 

Заключение

Саркопеническое ожирение является комплексным синдромом, оказывающим значительный вклад в развитие и прогрессирование социально значимых заболеваний, который требует дальнейшего детального изучения. Доступные данные литературы показали, что характер распределения жировой ткани при саркопеническом ожирении позволяет получить дополнительную информацию для стратификации рисков и прогнозирования исходов у таких пациентов. Проведение крупномасштабных исследований, ориентированных на выделение диагностических критериев фенотипов саркопенического ожирения (висцерального и подкожного) обеспечат персонифицированный подход к терапии и профилактике.