Определение

Цирроз печени (ЦП) — хроническое полиэтиологическое прогрессирующее необратимое повреждение печени, характеризующееся нарастающим фиброзом, перестройкой нормальной структуры паренхимы печени с формированием узлов регенерации в виде ложных долек и проявляющееся развитием портальной гипертензии (ПГ) и печеночно-клеточной недостаточности.

Распространенность

Истинная распространенность цирроза печени недостаточно изучена. Очевидно, в большинстве случаев ЦП диагностируется уже на далеко зашедших стадиях поражения печени, то есть на стадии декомпенсации.

В экономически развитых странах ЦП входит в число шести ведущих причин смерти пациентов в возрасте 35–60 лет, а частота его составляет, по различным данным, от 14 до 30 случаев на 100 000 населения.
 

Этиология и патогенез

ЦП является конечной стадией хронического заболевания печени, а также результатом развития морфологических изменений в ней (диффузный фиброз) при ряде патологических состояний.

Наиболее частыми причинами развития ЦП являются хроническая интоксикация алкоголем и вирусные гепатиты (прежде всего гепатит С), а также неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и первичный билиарный цирроз (ПБЦ). Существенно реже ЦП развивается при хронической сердечной недостаточности, гемохроматозе, окклюзионных процессах в системе воротной вены (флебопортальный цирроз). Приблизительно в 10–35 % случаев этиология ЦП остается неустановленной.

Скорость формирования ЦП зависит от характеристик повреждающего фактора (вирулентности вируса, длительности приема алкоголя и т.д.) и обычно продолжается в течение многих лет. На начальных этапах развития ЦП механизмы повреждения печеночной паренхимы различны и определяются этиологическим фактором. Однако ведущие пато­генетические механизмы универсальны и включают следующие стадии: 1) некроз гепатоцитов, приводящий к коллапсу печеночных долек; 2) следующее затем диффузное образование фиброзных септ; 3) и, наконец, формирование узлов регенерации. Независимо от этиологии гистологическая картина печени развившегося ЦП однотипна (за исключением ПБЦ).

Повреждение (некроз) гепатоцитов при алкогольном ЦП обусловлено непосредственным токсическим действием ацетальдегида (метаболита метанола). При хроническом употреблении алкоголя наблюдается персистенция повышенных уровней ацетальдегида, обусловливающая накопление жирных кислот и триглицеридов (ТГ) в гепатоцитах, что ведет к развитию жировой дистрофии печени. Этот процесс сопровождается стимуляцией синтеза коллагена и разрастанием фиброзной ткани, что в конечном итоге приводит к ЦП.

При репликации вирусов HBV и HCV развиваются сходные морфологические изменения, включающие апоптоз, гепатоцеллюлярный некроз и воспаление. При этом наблюдается набухание гепатоцитов (баллонная дистрофия), их сморщивание (ацидофильные изменения) и формирование ацидофильных телец. Портальные тракты расширены за счет воспалительной инфильтрации лимфоцитами и плазматическими клетками. По мере прогрессирования воспаление распространяется на печеночные дольки, вызывая повреждение пограничной пластинки и ступенчатые некрозы. Сливающиеся участки некроза в сосудистых структурах (веточки портальной и центральной вен) обозначаются мостовидными некрозами. Фиброз (коллагенизация) на начальных этапах обратим, но после образования в дольках септ, не содержащих клеток, становится необратимым. В результате превалирования процессов образования внеклеточного матрикса над его деградацией формируется рубцовая ткань. Активное участие в фиброгенезе принимают звездчатые клетки (также называемые липоцитами, перицитами), располагающиеся в пространстве Диссе между эндотелиальными клетками и поверхностью гепатоцитов, обращенной к синусоиду. В покое в звездчатых клетках печени содержатся капельки жира, включая витамин А, а также основные запасы ретиноидов организма. При различных патологических процессах в печени происходит активация звездчатых клеток, характеризующаяся их пролиферацией, увеличением в размерах, исчезновением капелек жира, а следовательно, ретиноидов. При этом увеличивается шероховатая эндоплазматическая сеть, появляется белок гладких мышц — a-актин, увеличивается количество рецепторов к провоспалительным цитокинам, стимулирующим пролиферацию и фиброгенез.

Другим ведущим фактором образования фиброзной ткани является разрушение белков матрикса под влиянием ряда ферментов, обозначаемых металлопротеазами, синтез которых происходит преимущественно в активированных звездчатых клетках (купферовских клетках).

Важное место занимают ранние изменения матрикса в пространстве Диссе — отложение коллагена I, III и V типов, что ведет к превращению синусоидов в капилляры (капилляризация) и исчезновению фенестров эндотелия, а следовательно, к нарушению метаболических процессов в гепатоцитах.

Последующее стенозирование синусоидов фиброзной тканью ведет к повышению сосудистого сопротивления в печени и развитию портальной гипертензии.

В участках гибели печеночных клеток формируются узлы регенерации, по периферии которых в области портоцентральных септ сохраняются синусоиды. При этом нарушается кровоснабжение центральной части узла, что способствует прогрессии цирротических изменений.

В патогенезе ЦП, как исхода неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), наблюдаемого у больных СД 2-го типа, ведущую роль отводят инсулинорезистентности, которая обусловливает развитие дислипидемии с накоплением ТГ в гепатоцитах, что приводит к развитию жировой дистрофии (стадия стеатоза). Следующие параллельно оксидативный стресс и продукция провоспалительных цитокинов приводят к некрозу гепатоцитов, индукции процессов фиброзирования (стадия фиброза) и, в конечном итоге, формированию цирроза.

В патогенезе ЦП при хронической сердечной недостаточности ведущее место отводится некрозу гепатоцитов, обусловленному персистирующей гипоксемией и венозным застоем.

Этиология, патогенез и лечение первичного билиарного цирроза печени приводятся в отдельном разделе данного семинара.

Патоморфология цирроза печени

Макроскопически при ЦП поверхность печени бугристая, плотная, увеличена в размерах. У части больных в терминальной стадии ЦП имеет место уменьшение печени в размерах и ее сморщивание.

Выделяют три патоморфологические стадии ЦП:

— Начальная стадия (стадия формирования) ЦП.

— Стадия сформировавшегося цир­роза.

— Дистрофическая стадия (атрофический ЦП).

При микроскопическом исследовании биоптатов печени выявляются нарушения долькового строения печени, фрагментация ее стенки, наличие узлов-регенератов или ложных долек, фиброзных прослоек или септ, окружающих ложные дольки, утолщение печеночных трабекул, изменение гепатоцитов (крупные клетки регенеративного типа, диспластические гепатоциты с полиморфными ядрами).

Классификация циррозов печени

(Акапулько, 1974; ВОЗ, 1978; А.С. Логинов, Ю.Е. Блок, 1987; Лос-Анджелес, 1994)

I. По этиологии:

1) вирусный — следствие вирусных гепатитов В, С, D;

2) алкогольный;

3) токсический;

4) аутоиммунный — следствие аутоиммунного гепатита;

5) вследствие метаболических нарушений:

a) гемахроматоз;

b) болезнь Вильсона — Коновалова;

c) недостаточность a1-антитрипсина;

d) гликогеноз IV типа;

e) галактоземия;

6. застойный — как следствие застоя в печени, обусловленного сердечной недостаточностью;

7) билиарный:

a) первичный билиарный;

b) вторичный билиарный;

8) криптогенный.

II. По морфологической характеристике:

1) мелкоузловой (узлы размером 1–3 мм);

2) крупноузловой (узлы размером более 3 мм);

3) смешанный (мелко-крупноузловой);

4) неполный перегородочный (септальный).

III. По активности и скорости прогрессирования:

1) активный (с умеренной или высокой активностью):

a) быстро прогрессирующий;

b) медленно прогрессирующий;

c) латентный;

2) неактивный.

IV. По тяжести течения:

1) компенсированный (печеночная энцефалопатия и асцит отсутствуют);

2) субкомпенсированный (печеночная энцефалопатия I–II степени, асцит, корригируемый диетическим режимом и медикаментозно);

3) декомпенсированный (печеночная энцефалопатия III степени, резистентный напряженный асцит).

V. Осложнения:

1) печеночная кома (или прекома);

2) кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, геморроидальных вен;

3) тромбоз воротной вены;

4) спонтанный бактериальный перитонит;

5) спонтанный бактериальный плеврит;

6) цирроз-рак (гепатоцеллюлярная карцинома).

В широкой клинической практике для оценки тяжести ЦП используется балльная шкала Child-Turcotte-Pugh (табл. 1).

Класс А соответствует понятию «компенсированный ЦП».

Класс В соответствует понятию «субкомпенсированный ЦП».

Класс С соответствует понятию «декомпенсированный ЦП».

Клинические проявления цирроза печени

Портальная гипертензия

Определение, распространенность

В зависимости от анатомической локализации нарушений портального кровообращения различают препеченочную (портальная вена), внутрипеченочную (печень) и постпеченочную (сердце, нижняя полая вена, печеночные вены). В подавляющем большинстве случаев причиной внутрипеченочной портальной гипертензии (ПГ) является ЦП.

ПГ, характеризующаяся увеличением градиента давления между портальным и кавальным венозными бассейнами, является ведущим осложнением ЦП и устанавливается при печеночном венозном градиенте давления (ПВГД) выше 5 мм рт.ст. Клинически значимым ПВГД считается при его уровнях 10 мм рт.ст. и выше. Последствия ПГ включают развитие множественных портосистемных шунтов (варикозное расширение вен пищевода, желудка, геморроидальных), асцита/отеков, гепаторенального синдрома и печеночной энцефалопатии, определяющих клиническую картину, характер течения и прогноз.

Частота ПГ при ЦП приближается к 100 %. При ПВГД 10 мм рт.ст. наблюдается развитие интенсивной коллатеральной циркуляции, компенсирующей дальнейшее его нарастание, что ведет к формированию анастомозов, посредством которых кровь из портальной системы поступает в систему нижней полой вены (НПВ).

К основным факторам, обусловившим развитие ПГ при ЦП, относится повышение сопротивления току крови в печени и увеличение спланхнического кровотока (спланхническое кровообращение характеризуется перфузией между чревной, верхней и нижней мезентериальными артериями и портальной веной).

Диффузный фиброз печени, нодулярная перестройка ее паренхимы, капилляризация синусоидов, наличие микротромбов во внутрипеченочной сосудистой сети приводят к дисфункции синусоидальных эндотелиальных клеток (СЭК), продуцирующих в норме вазоактивные субстанции, регулирующие синусоидальную резистентность. К ним относятся вазодилататорные агенты — оксид азота (NO), простагландин Е2 и вазоконстрикторные — эндотелин-1, ангиотензин II, лейкотриены и норадреналин. Дисфункция СЭК ведет к повышению продукции вазоконстрикторов и чувствительности к ним, снижению продукции вазодилататоров. Конечным результатом этих процессов является нарушение синусоидальной релаксации и развитие ПГ.

В отличие от вазоконстрикции, имеющей место во внутрипеченочной сосудистой сети при ЦП, вне ее развивается прогрессирующая спланхническая сосудистая вазодилатация, обусловленная гиперпродукцией вазодилататорных субстанций (прежде всего NO), что ведет к повышению печеночного кровотока и затем к хронизации и усугублению ПГ.

Развитие ПГ ассоциируется с формированием портокавальных шунтов за счет расширения коллатеральных вен. В соответствии с эмбриогенезом коллатерали формируются: 1) в гастроэзофагеальных и геморроидальных сплетениях; 2) облитерированных фетальных сосудах (околопупочных) и 3) порторенальном сплетении. При этом не наступает нормализация портального давления, а развивается гипердинамическое состояние внутрипеченочного кровотока, сопровождающееся увеличением сердечного выброса и снижением периферического сосудистого сопротивления, которые обусловливают снижение эффективного артериального кровотока и развитие гипотензии.

Описанные выше механизмы нейрогуморальной дисфункции обусловливают ретенцию натрия и воды, развитие гиперволемии за счет увеличения объема циркулирующей плазмы и формирование асцита/отеков.

Патофизиология портальной гипертензии

ПГ — ведущее проявление ЦП, обусловливает развитие спланхнической артериальной вазодилатации. В результате развившейся системной артериальной вазодилатации «разряжаются» рецепторы, реагирующие на растяжение в каротидном синусе и дуге аорты, в результате чего стимулируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), симпатическая нервная система (СНС) и аргинин, вазопрессин (АВП-АДГ). Стимуляция РААС, СНС и АВП способствует поддержанию артериального давления (АД) за счет повышения системной сосудистой резистентности в сочетании с увеличением сердечного выброса. В то время как компенсаторная нейрогуморальная активация препятствует развитию гипотензии, имеет место почечная вазоконстрикция, ассоциируемая с ретенцией натрия и воды. Все это результируется в почечную дисфункцию, носящую функциональный характер, и не обусловлено острым тубулярным некрозом (ОТН). Следовательно, возможно восстановление почечной функции, в частности, после трансплантации печени или при устранении снижения эффективного артериального объема крови, обусловленного спланхнической вазодилатацией, посредством использования комбинации аналогов АВП с альбумином. При первом типе гепаторенального синдрома (ГРС) такой лечебный подход позволяет восстановить почечную функцию в течение 7–10 дней приблизительно у 50 % больных. Наличие почечной вазоконстрикции у больных с ЦП ассоциируется с высоким риском развития ОТН в ситуациях, включающих гастроинтестинальные кровотечения, диарею, обусловленную приемом лактулозы, сепсис или прием нефротоксических антибиотиков (в частности, аминогликозидов) или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Патогенез циркуляторных нарушений и почечной недостаточности показан на рис. 1.

Клиника портальной гипертензии

В клинической практике выделяют следующие стадии ПГ:

0 стадия — отсутствует варикозное расширение вен и асцит;

I стадия — имеется варикозное расширение вен без асцита;

II стадия — имеется варикозное расширение вен и асцит;

III стадия — наблюдаются кровотечения из варикозно расширенных вен при наличии асцита;

0 и I стадии соответствуют компенсированному ЦП, II и III стадии — декомпенсированному.

Уже на ранних этапах ЦП возникают диспептические расстройства (снижение аппетита, тошнота, метеоризм). По мере нарастания и персистенции ЦП появляются слабость, утомляемость, дискомфорт в обоих подреберьях, желтуха, «сосудистые звездочки», «печеночные ладони» и др.

Характерно похудание, часто маскируемое одновременным накоплением жидкости в брюшной полости. В 25 % случаев отмечается уменьшение размеров печени, спленомегалия у 50 % больных. Гепатолиенальный синдром часто сопровождается гиперспленизмом, характеризующимся снижением в крови форменных элементов крови (лейкопенией, тромбоцитопенией, анемией) и увеличением клеточных элементов в костном мозге. Гинекомастия и импотенция у мужчин и нарушение менструального цикла у женщин объясняются появлением на фоне печеночно-клеточной недостаточности признаков гиперэстрогенемии. У половины больных повышена температура тела. В большинстве случаев лихорадка носит субфебрильный характер и сохраняется несколько недель.

Характерным проявлением ЦП и клинически значимой портальной гипертензии на II–III стадии являются варикозное расширенние вен в описанных выше сосудистых сетях, асцит и их осложнения (кровотечения, перитонит), печеночная энцефалопатия.
 

Клинические проявления и лечебная тактика при компенсированном и декомпенсированном циррозе печени

В настоящее время рекомендуется рассматривать компенсированный ЦП (КЦП) (класс А) в отношении диагностики, лечебных подходов и прогноза раздельно от декомпенсированного ЦП (ДЦП) (классы В и С). В связи с этим далее мы отдельно обсуждаем клинические проявления и лечебную тактику при компенсированном и декомпенсированном ЦП.

 
Компенсированный цирроз печени

Больные КЦП класса А характеризуются отсутствием желтухи, асцита, кровотечений из варикозных вен и энце­фалопатии.

Лечебная тактика при КЦП преследует две ведущие цели: 1) лечение заболевания печени или патологических состояний, обусловивших развитие ЦП (гепатиты С или В, алкогольный гепатит, НАСГ) и 2) ранняя диагностика ЦП и профилактика его осложнений. Лечение заболеваний печени не является предметом данного обсуждения.

Диагностика гастроэзофагеальных варикозных вен и первичная профилактика варикозных кровотечений (ВК)

Всем больным с впервые диагностированным ЦП необходимо проведение ФГДС с целью диагностики варикозных вен (ВВ) пищевода и желудка и определения необходимости проведения терапии, предупреждающей первый эпизод ВК.

ВВ выявляется приблизительно у 50 % больных с ЦП. Их наличие коррелирует с тяжестью поражения печени: у лиц с классом А варикозно расширенные вены наблюдаются в 40 % случаев, а при классе С — в 85 %. Частота гастроэзофагеальных кровотечений составляет 12–15 % в год, а летальность достигает 15–20 %. В связи с этим важное место в ведении больных с КЦП отводится лечебным подходам, направленным на первичную профилактику ВК.

Показания для проведения первичной профилактики гастроэзофагеальных кровотечений включают: большие размеры ВВ (варицелы) и классы В и С ЦП.

Для первичной профилактики используются два подхода:

1) неселективные b-адреноблокаторы (b-АБ) (при отсутствии противопоказаний);

2) эндоскопическое лигирование варицел (ЭЛВ).

Неселективные b-АБ (пропранолол, надолол) уменьшают портальное давление за счет снижения сердечного выброса (b1-блокирующий эффект) и в большей мере за счет снижения притока крови в портальную вену вследствие вазоконстрикции спланхнической (чревной) сосудистой сети (b2-блокирующий эффект). В связи с этим не рекомендуется использовать селективные b-АБ с целью профилактики кровотечений.

Представлены убедительные доказательства способности неселективных b-АБ снижать частоту первичных ВК (на 15–25 %) и уменьшать летальность, обусловленную ими, а также замедлять рост варицел.

Применение b-АБ не показано больным ЦП без варицел.

Не рекомендуется использование нитратов (например, изосорбида мононитрат), являющихся потенциальными вазодилататорами. Их применение не только не снижает частоту кровотечений, но и ассоциируется с увеличением летальности вследствие усугубления вазодилатирующего состояния. Также не рекомендуется использование комбинации нитратов с b-АБ. Не получены доказательства способности сартанов снижать риск ВК. Комбинация b-АБ со спиронолактоном не повышает эффект b-АБ.

Эффективность ЭЛВ в снижении частоты ВК близка к таковой при применении неселективных b-АБ.

Риск развития декомпенсации при использовании различных медикаментов

Ацетаминофен (парацетамол) и НПВП, включая аспирин, потенциально могут вести к декомпенсации больных с КЦП или к нарастанию тяжести декомпенсации.

Парацетамол способен продуцировать дозозависимый гепатоцеллюлярный некроз с развитием тяжелой гепатотоксичности при однократном приеме 15 г препарата. У лиц с ЦП или нутритивными нарушениями высокий риск усугубления повреждения печени при использовании парацетамола в терапевтических дозировках (то есть < 4,0 г/сут).

В последние годы представлены доказательства высокого риска развития острой печеночной недостаточности при длительном применении парацетамола в дозировках менее 4,0 г/сут. В связи с этим его применение больным с ЦП должно быть регламентировано строгими показаниями, а при необходимости — использование дозы 1,0–2,0 г/сут с временным ограничением.

НПВП, наряду со способностью вызывать идиосинкразическое поражение печени, ингибируют синтез простагландинов, в связи с чем снижают эффект диуретиков, усугубляют почечную вазоконстрикцию, что, в свою очередь, повышает риск развития острого повреждения почек (ОПП) и снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Поэтому неприемлемо применение НПВП как у больных с ДЦП, так и компенсированным.

Декомпенсированный цирроз печени

В этом разделе мы обсуждаем ведущие осложнения ДЦП: асцит, кровотечения из варикозных вен, спонтанные бактериальные инфекции (спонтанный бактериальный перитонит, спонтанная бактериальная эмпиема плевры, спонтанная бактериемия), гепаторенальный синдром и печеночная энцефалопатия.

АСЦИТ (ОТЕЧНЫЙ СИНДРОМ)

Распространенность

Асцит является одним из наиболее частых осложнений ЦП. Удельный вес ЦП среди всех причин асцитов составляет около 75 %. У больных с компенсированным ЦП в течение 5–10 лет наблюдается развитие асцита (отечного синдрома) в 30–60 % случаев, что ассоциируется с существенным ухудшением качества жизни и прогноза. Однолетняя летальность больных ЦП при развитии асцита составляет около 40 %, а двухлетняя — 50 %. Больные с асцитом должны рассматриваться как претенденты на трансплантацию печени.

Патогенез асцита/отечного синдрома

Патогенез асцита/отечного синдрома при ЦП показан на рис. 2.

Как показано на рис. 2, повышение печеночной резистентности к портальному кровотоку, обусловленное ЦП, ведет к развитию портальной гипертензии, повышению локальной продукции вазодилататоров (прежде всего оксида азота), формированию венозных коллатералей, дилатации спланхнических артерий (ведущего патофизиологического фактора), шунтированию крови в системную циркуляцию, снижение эффективного артериального кровотока. На ранних стадиях цирроза вазодилатация спланхнических артерий умеренная и оказывает незначительное действие на эффективный артериальный объем крови. По мере прогрессирования ЦП нарастает спланхническая артериальная вазодилатация, что обусловливает выраженное снижение эффективного артериального объема, ведущего к снижению АД. Развившаяся гипотензия ведет к активации вазоконстрикторов и антинатрийуретических факторов, результатом чего является задержка натрия и воды. Комбинация портальной гипертензии и спланхнической артериальной вазодилатации повышает интерстициальное капиллярное давление и проницаемость, приводя к аккумуляции жидкости в абдоминальной полости (то есть формированию асцита). Задержка натрия почками, в свою очередь, ведет к увеличению объема внеклеточной жидкости, нарастанию асцита и формированию отеков. На этой стадии цирроза существенно нарушается почечная экскреция «свободной» воды и прогрессирует вазоконстрикция, что, в свою очередь, индуцирует развитие гипонатриемии, гиповолемии и гепаторенального синдрома соответственно.

Оценка больного с асцитом

Оценка больного с асцитом включает анамнез, физикальное исследование, абдоминальное УЗИ, лабораторное исследование функции печени, почек, электролитов крови и мочи, а также анализ асцитической жидкости.

Эксперты по изучению асцитов предлагают их классификацию по степени выраженности, определяющей лечебную тактику, что показано в табл. 2.

Всем больным с асцитом 2–3-й степени показано проведение диагностического парацентеза с полноценным исследованием асцитической жидкости с целью исключения других причин асцита и спонтанного бактериального перитонита (СБП). Важно определение общего белка асцитической жидкости с целью установления риска развития СБП. Риск высокий при уровнях белка меньше 15 г/л.

Для исключения СБП необходим подсчет нейтрофилов. Бактериологическое исследование асцитической жидкости должно быть проведено всем больным с асцитом.

Лечебная тактика при асците/отечном синдроме

При асците у больных с ЦП используются пероральные диуретики, начиная с низких или умеренных дозировок с повышением их при необходимости. Проведение диуретической терапии (ДТ) показано «стабильным» больным, то есть при отсутствии варикозных кровотечений, бактериальной инфекции или значимой почечной дисфункции (в частности, гепаторенального синдрома). При резистентном напряженном асците, характеризующемся абдоминальным дискомфортом и/или респираторным дистресс-синдромом, показано проведение ургентного парацентеза с удалением большого количества асцитической жидкости.

Как было отмечено выше, применение НПВП, включая аспирин, неприемлемо при асците в связи с их ингибирующим влиянием на эффект диуретиков. Это также относится к ЦОГ-2-специфическим НПВП (коксибам).

С целью профилактики СБП у больных с высоким риском его развития (уровни белка в асцитической жидкости менее 15,0 г/л) рекомендуется применение норфлоксацина (400 мг/сут).

Ведение больных с неосложненным асцитом

У больных с ЦП и асцитом имеет место высокий риск других осложнений, включающих рефрактерный асцит, СБП, гипонатриемию и гепаторенальный синдром. При их отсутствии асцит обозначается как неосложненный.

Лечебная тактика определяется степенью выраженности асцита. При асците I степени (легкий асцит) показано ограничение поваренной соли и воды, а также строгий контроль динамики его тяжести; при асците II степени (умеренный асцит) показано ограничение поваренной соли (4,6–6,9 г/сут). При нормальном уровне натрия в крови нет необходимости в существенном ограничении жидкости. Отсутствуют доказательства положительного эффекта постельного режима на увеличение диуреза.

Антагонисты альдостерона (АА) при асците/отечном синдроме у больных с ЦП более эффективны, чем петлевые диуретики (ПД). Амилорид менее эффективен, чем спиронолактон, в связи с чем должен применяться только в случаях, когда развиваются побочные эффекты. АА рассматриваются как диуретики выбора при асците/отечном синдроме у больных с ЦП.

При первом эпизоде умеренного асцита первоначально показано самостоятельное применение АА (спиронолактон с начальной дозой 100 мг/сут и при необходимости ее увеличение на 100 мг каждые 7 дней до максимальной — 400 мг/сут).

При рецидивах асцита показана комбинация АА с ПД, в американском консенсусе комбинация применяется как стартовая терапия.

Дозировки диуретиков должны адаптироваться на величину диуреза и снижение массы тела (МТ). У больных с асцитом без периферических отеков уменьшение МТ не должно превышать 0,5 кг/сут, а при наличии последних — 1,0 кг/сут.

Таким образом, при первом эпизоде умеренного асцита (II степень) рекомендуется самостоятельное применение спиронолактона с первоначальной дозой 100 мг/сут, повышение при необходимости на 100 мг каждые 7 дней до максимальной — 400 мг/сут. Больным с недостаточным ответом на максимальную дозу спиронолактона показано дополнительное назначение фуросемида, начиная с 20–40 мг/сут до максимальной дозы — 160 мг/сут или торасемида, начиная с 5–10 до 100 мг/сут (при необходимости). При проведении ДТ (особенно в течение первого месяца) необходим строгий контроль гемодинамических и биохимических показателей с целью предотвращения гипонатриемии и гипокалиемии. Применение гидрохлортиазида в дополнение к комбинации АА и ПД может ассоциироваться с увеличением риска развития гипонатриемии.

При рецидивах асцита показана комбинация АА с ПД в представленном выше режиме.

Целью лечебной тактики является устранение асцита и сохранение достигнутого эффекта при минимальных дозировках диуретиков или их полной отмене.

Особая осторожность и строгое мониторирование гемодинамических и биохимических показателей должны быть при назначении диуретиков больным с почечной недостаточностью, гипонатриемией или нарушениями уровней калия. В последнем случае перед началом ДТ показана нормализация концентрации калия. При выраженной печеночной энцефалопатии диуретики противопоказаны.

Диуретики следует отменить при тяжелой гипонатриемии (уровень натрия менее 120–125 ммоль/л), прогрессирующей почечной недостаточности, усугублении печеночной энцефалопатии. Фуросемид или торасемид следует отменить при тяжелой гипокалиемии (менее 3 ммоль/л), а калийсберегающие диуретики (в том числе АА) отменить при выраженной гиперкалиемии (калий сыворотки ≥ 6,0 ммоль/л).

Большой асцит (3-я степень)

Парацентез с удалением большого коли­чества асцитической жидкости (ПУБКАЖ) является терапией выбора при асците 3-й степени. Анализ исследований, посвященных сравнительной оценке эффективности и безопасности между двумя лечебными подходами — ПУБКАЖ и ДТ у больных с асцитом 3-й степени, продемонстрировал, что:

1. ПУБКАЖ в комбинации с последующим введением альбумина более эффективен, чем ДТ, и существенно снижает пребывание в стационаре.

2. ПУБКАЖ в комбинации с альбумином безопаснее, чем ДТ; частота развития гипонатриемии, почечной недостаточности и печеночной энцефалопатии ниже, чем терапия диуретиками.

3. Отсутствуют различия между двумя рассматриваемыми лечебными подходами в частоте повторных госпитализаций и выживаемости; ПУБКАЖ — довольно безопасная процедура; риск локальных осложнений (кровотечения и перфорации кишечника) довольно низкий.

Вместе с тем удаление большого количества асцитической жидкости сопряжено с циркуляторной дисфункцией, характеризуемой снижением эффективного артериального объема крови — состояния, известного как постпарацентезная циркуляторная дисфункция (ППЦД), которая дает ряд неблагоприятных эффектов:

1) последующая быстрая аккумуляция асцита;

2) приблизительно у 20 % больных развивается гепаторенальный синдром или гипонатриемия разведения;

3) повышение портального давления в связи с увеличением внутрипеченочного сопротивления, обусловленного усилением влияния вазоконстрикторной системы на печеночную сосудистую циркуляцию;

4) снижение выживаемости.

Наиболее эффективным методом в предупреждении ППЦД после ПУБКАЖ является введение альбумина. Альбумин более эффективен, чем плазмозаменители (декстран, полиглюкин) в профилактике ППЦД. При удалении менее 5 л асцитической жидкости эффективность декстрана (8 г/л асцитической жидкости) или полиглюкина (150 мл/л асцитической жидкости) подобна таковой альбумина. Однако альбумин более эффективен при удалении более 5 л асцитической жидкости, что, однако, не ассоциируется с увеличением выживаемости.

ПУБКАЖ должен проводиться в условиях строгого стерильного режима. Неприемлемо проведение парацентеза при выраженной коагулопатии (протромбиновый индекс менее 40 % и/или уровень тромбоцитов крови менее 40 тыс.). При наличии диссеминированной интраваскулярной коагуляции проведение парацентеза противопоказано.

Лекарственные препараты, не рекомендуемые при асците у больных ЦП

Применение ЦОГ-2-неселективных НПВП (индометацин, сулиндак, ибупрофен, аспирин и др.) у больных с ЦП и асцитом сопряжено с высоким риском развития ОПП (острой почечной недостаточности), гипонатриемией и диуретической резистентностью. В связи с этим их использование у больных с ЦП и асцитом неприемлемо. В ряде исследований показано, что кратковременное применение ЦОГ-2-селективных НПВП (коксибов) не сопровождается ухудшением почечной функции. Однако необходимо проведение дальнейших исследований, посвященных безопасности коксибов у обсуждаемой категории больных.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРАII) противопоказаны больным ЦП с асцитом в связи с высоким риском развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

Неприемлемо также использование a1-адренергических блокаторов (празозин и др.) из-за высокого риска развития гипотензии, увеличения всасывания натрия и воды, а следовательно, увеличения асцита/отеков. Также следует избегать назначения аминогликозидов или их комбинаций с ампициллином при лечении бактериальных инфекций ввиду их нефротоксичности. Применение рент­геноконтрастных препаратов противо­показано больным с ЦП и асцитом при наличии почечной недостаточности.
 

Рефрактерный асцит

Рефрактерный асцит обозначается как «асцит, который не разрешается при проведении адекватных лечебных подходов (применении спиронолактона в дозе 400 мг и фуросемида 160 мг в сутки) или быстро формируется после ПУБКАЖ, несмотря на применение оптимальной ДТ».

Выделяют несколько лечебных подходов в лечении больных с асцитом, включающих повторные ПУБКАЖ с ДТ, трансъюгулярное внутрипеченочное порто­системное шунтирование (ТВПШ) и трансплантацию печени.

Диуретики не эффективны у большинства больных (более 90 %) с резистентным асцитом. ДТ следует прекратить у больных с осложнениями, вызванными диуретиками (печеночная энцефалопатия, почечная недостаточность или электролитные нарушения). В остальных случаях ДТ следует продолжать, если экскреция натрия с мочой под ее влиянием превышает 30 ммоль/л.

ТВПШ эффективно у больных с рефрактерным асцитом, но ассоциируется с высоким риском развития печеночной энцефалопатии. Кроме того, выживаемость больных, которым проведено шунтирование, не увеличивается по сравнению с пациентами, которым проводятся повторные ПУБКАЖ. Проведение ТВПШ следует рассматривать в случаях, требующих частых ПУБКАЖ, или при неэффективности парацентеза (то есть при наличии локализованных асцитов).

Разрешение асцита после ТВПШ происходит медленно, а большинство больных требуют продолжения ДТ и ограничения поваренной соли.

ТВПШ не показано больным с тяжелой печеночной недостаточностью (били­рубин сыворотки более 85,5 мкмоль/л, МНО более 2,0, печеночной энцефалопатией II степени, активной инфекцией, прогрессирующей почечной недостаточностью или тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой и респираторной систем.